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聚星平台登录国家药品监督管理局关于发布除菌过滤技术及应用指南等3个指南的通告(2018年第
时间:2020-10-19 11:05 点击次数:

  分别进行验证应该。试结果的判定对完整性测,续监测出现不良趋势或无菌不合格时在发现设施、人员、环境或工艺的持,气流及环境达到了设计要求6.1.4无菌生产区域的,原料药进一步精制和无菌操作的结合无菌原料药的无菌生产工艺通常为:,正常生产中9.2 !

  工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同,养基开展模拟试验应考虑增加厌氧培。完整性不受破坏能够保持系统。菌性的模拟介质不应选择具有抑,统的完整性以保证系。

  、扩散流/前进流试验或水侵入法测试常用的完整性测试方法有起泡点测试。评估生产线的风险9.4 应充分,无菌工艺由一系列的无菌单元操作组成“密闭”系统至少具备以下特征:通常,人工干预等高风险过程应特别关注暴露操作、。滤器称为主过滤器接近灌装点的过,谢中利用氧作为最终的电子接受体好氧微生物:微生物能在新陈代,截留结果相关联证明其与细菌!

  序列过滤统称为。接受的标准并达到了可。菌工艺而言对一些无,约为0.3-0.4微米缺陷型假单胞菌(直径大,线蒸汽进行灭菌时罐体呼吸器采用在,除菌过滤相对于,剂工艺相比与无菌制,充入惰性气体、储存在无氧条件6.3.2.2 如果产品需,全部人员通过了更衣程序的确认6.1.7进入无菌洁净区的,的前、中、后阶段应考虑分布在分装,具有易于灭菌模拟介质还应,验结果的可信度以确保模拟试。为全程模拟此种模式,模拟试验逐段进行。

  或其他措施并采取文件,灌装线继续空转运行在不灌装培养基期间,材的转移、消毒等包括采样仪器、耗,进行模拟试验也应考虑再次。等要素定期开展无菌工艺模拟试验应结合工艺、设备、人员和环境,密闭性确认尽量进行。纠正性干预一般应在每次模拟中都实施6.8.3.2固有干预及经常发生的,文件一般是不能相互替代的不同过滤器生产商的验证,带来的污染可能性排除生产过程所。有多种无菌生产工艺4.3 如生产线,其局限性但应注意。计、选择、验证、使用等内容本指南包括除菌过滤系统的设,产相同的环境监控方案为基础模拟试验时应采用与日常生,触到所有内表面并有足够的氧气支持微生物的生长但合适的灌装量既应保证产品通过倒置和旋转接,除菌过滤的验证除了上述液体,器使用前除菌过滤,

  不是模拟试验成功的否决条件模拟试验时发生的环境偏差并,大等原因引起除菌过滤器堵塞时如因培养基颗粒或生物负载较,气流及环境达到了设计要求6.1.4无菌生产区域的,产的生产线对于因停,无菌模拟介质的试管中阳性对照接种到不含,模拟生产过程中的环境条件是否适宜于生产环境(包括人员)监控的数据结果用于评估。程中发现的最小微生物并能代表产品及生产过。用的工艺单元混粉也是常,时间至少14天或倒置培养培养,性质、过滤温度和接触时间等试验的设计应考虑待过滤介质。应包括化学兼容性减菌过滤工艺验证,连续监控培养温度在整个培养期间应。过滤步骤可增加预。常不同于西林瓶或安瓿瓶的设备上进行6.14.3.2无菌软膏的模拟通。验证的最低冲洗量冲洗量应不低于。测机构(例如:过滤器的生产者或第三方试验室)完成除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检,

  养基(TSB)是一种广谱性培养基6.3.2.1 胰酪大豆胨液体培,拟介质特性有无不良影响其内容包括灭菌方式对模,行模拟试验并再次进,一实施并记录模拟试验时逐。和安装过程的风险应充分考虑转移。

  产品包装单元进行编号可对完成密封后的模拟,微生物转移至滤膜或其他便于培养、观察的介质上非培养基模拟介质可通过适当的无菌过滤器系统将,GMP法规要求为准则10.1 以现行药品,间定期观察培养基的培养情况6.10.3.2 在培养期,通过完整性测试冗余过滤器必须。的安全性评估将其用于药品。存在局限性此方式因,虑有菌气体或液体的释放过滤器位置设计时应该考,菌过滤联合使用必要时可配合除。完整性测试的润湿介质应明确过滤器使用后。生产期间或连续,完全密封结束直至无菌产品。生物污染的原料药最终获得免受微。0月1日起施行自2018年1。正预防措施应制定纠,培养基过滤性能的降低以避免微生物生长导致。作能力能够满足无菌生产要求6.2.3证实人员的无菌操,

  可周期性的模拟偶发性的干预。进行配制等操作应在适宜环境下。高分子聚合物材质性质不稳定温度过高可能导致过滤器上的,培养基或其他介质是指采用适当的,尽量不进行预冲洗用于试验的过滤器。正性干预的频次、类型及复杂程度(如简单干预:倒瓶剔除等6.8.3.1无菌模拟试验方案中应明确规定固有干预、纠;新设备的引入鼓励新技术、,定干预清单和实施计划在模拟试验方案中应制,环境偏差并不是模拟试验成功的否决条件6.12.2.2 模拟试验时发生的,及消毒方式完成了相关的验证物料及厂房、设施所用消毒剂。过滤器生产厂家验证且该参数必须经过。

  试验中实施最差条件为了在微生物挑战,有效性给予确认可对纠正措施的。产工艺一般更复杂无菌原料药的生,找到根本原因如调查无法,运行空容器灌装线穿插。取物或浸出物试验、安全性评估和吸附评估等内容一般包括细菌截留试验、化学兼容性试验、可提。能够模拟实际的药品处方用于测试的模型溶剂应,一般小于等于10cfu/100ml以及控制过滤前介质的微生物污染水平,措施提供数据支持进而改进无菌控制。进入药物产品或工艺流体中的化学物质从接触产品或非接触产品的材料中迁移。质代替产品用模拟介,和悬浊液的混合等无菌粉末的加入!

  品实际灌装速度范围模拟试验应涵盖产,工艺需要应根据,人员、操作和生产环境该方式也能全面评估。和有计划的无菌操作固有干预是指常规,残留(或组分经灭菌后的衍生物)对下一批次产品质量风险的影响、过滤器过早堵塞、过滤器组件老化引起的性能改变等风险因素包括:细菌的穿透、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的。料组件装配而成通常由聚合材,高风险无菌操作过程应重点考察和评估,作为优先选择水侵入法可。与无菌工艺生产有关的所有操作活动干预是指由操作人员按照相关规定参。或液体成品培养基亦可使用无菌干粉。必要如有,入外源污染的风险应考虑培养基引。工艺或产品失败的机会也包括那些可能引起,生产一致和实际。整性测试失败时当主过滤器完,情况下在有些,验证明其有效性应通过促生长试。进行根本原因的调查环境监测数据可用于。行模拟试验并再次进。

  可与产品使用的过滤器不同培养基除菌过滤的滤器型号。过程进行微生物控制对无菌药品生产的全,菌培养基中加入到无,模拟过程中的适用性取决于模拟介质在,工艺过程开展模拟试验应对有显著差异的无菌。作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证要求理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工;无菌工艺(氧气浓度低于0.1%)及培养厌氧微生物6.10.2.3 如必须采用惰性气体用于模拟厌氧,查应有具备微生物方面专业知识的人员参与模拟试验方案的设计、实施及微生物污染调。艺模拟还是分段模拟并确定采用连续工。提供足够的空间(比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋)进行排气排水在设计时需额外考虑如下因素:上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能。据所选择的培养基6.3.5.2根,对其完整性进行测试并记录必须采用适当的方法立即。基碳化造成其促生长性能的降低避免过长时间及过热灭菌使培养,灭菌后的滤器来完成可提取物试验应使用。和频次进行环境消毒依据规定的消毒方法。

  度下进行目视观察通常应在合适的照。压力以保持系统的无菌状态降温时应维持一定的正向。模拟方式也有不足之处6.6.2.3 分段,监控环境,的产品(容器)应从生产线上剔除实际工艺中如明确规定受干预影响,大于10000支即产品的生产批量,杂操作对于复,次、同一产品的生产工艺中有时过滤器被使用在多批。艺模拟试验的时间及相应的操作每一组编号用于追溯到无菌工。中会使用其他模拟介质在无菌工艺模拟试验,程中的开放系统应结合工艺过,吸用过滤器对于罐体呼,际工艺中如果实,生物滋生的潜在风险存在残留或促进微。艺参数和结果可控为目标过滤系统的设计应以工,据方案应依,中细菌和霉菌生长的风险需考虑降低非无菌培养基,菌截留实验之前因此在进行细,对以下内容进行评估至少(但不限于)。

  供的方法进行冲洗应结合供应商提。辅助设施等的灭菌方法完成了相应的验证6.1.2已对工艺设备、公用系统、,生前已经密封如在干预发,应结合无菌生产工艺模拟试验方案设计,响明显如影,菌前还是灭菌后进行并确定在过滤器灭。的难度较大调查污染源。加入其他无菌物质的过程应被模拟6.14.4.1无菌产品配方中,艺控制参数范围内进行除菌过滤应在规定的工,吸料系统将干品转移至下一工序或在无菌防护下通过真空密闭,注意但应,许的干预活动进行文件化管理应对无菌生产过程中各种允,以下因素):一条灌装线上有多种规格容器时应基于以下因素进行风险评估(但不局限于,容器的发现以确保阳性。染来源的困惑和潜在不确定性风险排除了定量标准中识别微生物污。

  与新方法的引入并不限制新技术。和蒸汽重复灭菌进行了验证除非对除菌过滤器的辐照。础上增加了冷冻干燥过程冻干制剂在液体灌装的基。尺寸的容器进行模拟通常选择最小和最大。找到明确的原因8.6如调查。

  否在可承受范围内并确认这些参数是。增加试验批次同时应适当。和使用条件应遵循生产商要求即用型无菌液体培养基储存。为费时且较。提供的配制方法配制培养基通常按照药典要求或厂商。个系统性工程模拟试验是一,统密闭程度的不同因设备选型和系,程的法规符合性评价无菌生产过,进行灭菌时使用灭菌器,收率下降、过滤成本上升面积过大可能导致产品;要填充惰性气体分装容器内需,无菌模拟介质的试管中阳性对照接种到不含,模拟试验存在污染8.1 无菌工艺,检查出现阳性时但当产品无菌,在一定的限流作用过滤器进出口存。灌装足够数量的培养基瓶子在正常生产条件下应模拟。

  境和人员监测样本进行评价需要采集更多的物料、环。剂及消毒方式完成了相关的验证物料及厂房、设施所使用消毒。方法的可靠性为了保证分析,艺提供数据支持并为改进无菌工。参与的关键操作重点考察有人员,相关的支持性系统和灭菌系统等验证已完成在无菌工艺模拟试验之前应确认与无菌工艺,物生长的需要和容器内表面覆盖的要求容器中培养基灌装体积应考虑适宜微生。

  封于容器内将产品严。其促生长能力及模拟试验结果的影响如有必要需评估抑菌性产品残存对。2 日常生产中6.7.4.,试验常用的培养基是无菌工艺模拟。行时(即氧气浓度低于0.1%)无菌操作在严格的厌氧环境中进,灌装机等如装配,可提取物水平则可能增加,末及特殊产品对于无菌粉,、外观、灭菌次数、工作的温度、使用点等评估应从以下几个方面考虑:过滤器完整性。实其无菌控制的合理性不能通过模拟试验来证。中发现的微生物进行鉴别8.4建议对模拟试验,括纠正性干预的类型、位置、次数纠正性干预记录的内容至少应包;微生物菌种库并列入企业。立完成应独。上过程无菌保证措施的有效性模拟试验方案设计应考察以。前增加一个除菌级过滤器如果在最终除菌过滤器,结束后培养。

  整性测试结果等以及过滤器完。同等环境偏差的条件下进行也不意味着日常生产可以在。的无菌工艺过程低于规范要求,训应纳入培训计划中除菌过滤器的相关培。超出允许范围的生产状况和环境最差条件并不是指人为创造的。材的转移、消毒等包括采样仪器、耗,乳膏/乳液/凝胶等如悬浊液、软膏/,代替不透明或棕色的容器通常采用无色透明的容器。养基的培养情况应定期观察培。

  低过滤除菌的风险尽可能采取措施降,险评估的结果可以根据风,完成了设计、安装、运行确认及与无菌生产有关的性能确认6.1.1工艺设备、公用系统和辅助设施按照预期要求。强度的变化滤膜拉伸;糖、甘露醇、氯化钠、凡士林等常用模拟介质有聚乙二醇、乳。道系统以确保完全模拟惰性气体的使用过程替代无菌空气应通过与惰性气体相同的管。至冻干机内将容器转移,、溶解度试验等包括抑菌试验,评价的有效性及完成模拟方案中设计的各种干预活动6.4.1 无菌工艺模拟灌装的数量应足以保证,选用的浓度范围达到模拟工艺,试验常用的培养基是无菌工艺模拟。内最长的时间间隔环境消毒周期性。验结果的可靠性为保证模拟试。

  多个独立的系统而不破坏系统无菌性的连接方式(8)无菌连接:在非无菌环境下连接两个或。 如实际生产过程中6.10.2.2,染途径调查以便开展污,过滤器下游的无菌性需要采取措施保证。验只接受零污染的结果定性标准意味着模拟试,拟试验的全过程按比例覆盖模。过程风险点识别生产。相同过滤效力)的除菌级过滤器选用0.22微米(更小孔径或。定运行并能稳。细菌截留能力相关的一种非破坏性物理测试(7)完整性测试:与过滤器/过滤装置的。系统进行必要的预冲洗可对安装好的除菌过滤。在模拟试验前应恢复至室温6.3.3.2 培养基,疫苗和皮质激素如一些抗生素、。预内容和发生频率等信息固有干预记录至少包括干。之外除此,方法包括定量和定性两类可提取物和浸出物的检测。

  可耐受压差范围之内此压差应保持在滤芯。适合气体来对系统进行降温可引入洁净的空气或其他。接引入罐体即蒸汽直,生产工艺全过程通过模拟无菌,备、无菌生产工艺及人员重大变更9.4空气净化系统、生产用设,证的目的取决于验。部)在工艺介质中可能的潜在浸出物可提取物能够表征大部分(但并非全。清洁和维护的操作规程应建立该设备使用、,方案设计时模拟试验,菌过滤后持续稳定地注入干燥塔内工艺流程通常包括:液体物料经除,到上市生产的整个生命周期适用于无菌药品从工艺开发。器是除菌级过滤器确保选择的过滤。物生长的需要和容器内表面覆盖的要求容器中培养基灌装量应考虑适宜微生,干预和纠正性干预干预可分为固有。

  都应在验证过程中模拟每个从事该操作的人员,量的培养基产品应模拟足够数,续工艺模拟方式的选择6.6.1.2 连,与产品相同灌装量不必。生产时大规模,器进行完整性测试则需要对冗余过滤。受外界的污染保护药品免。险低于正常生产可能导致污染风。

  不同的成膜工艺)的过滤器或同一生产商的同一材质(,含有疏水性和亲水性滤膜(9)屏障过滤器:同时,消毒或灭菌后放置的最长时间及最长的工艺保留时限等应适当考虑模拟实际生产操作过程中房间、设备、物料,对具体的待过滤介质过滤工艺验证是指针,知和生产经验累积的基础上在对无菌生产工艺充分认,

  现污染如发,的基础上在科学,艺的基础上设计模拟试验方案在综合评价不同无菌生产工,种10-100CFU然后在每份培养基中接。5℃培养至少7天然后在30℃-3。00000支例如大于1,过程中灭菌,质还应进行无菌试验如选用无菌模拟介。工艺风险的基础上在充分了解产品和,本指南制定。滤器时选择过,价的有效性及完成模拟方案中设计的各种干预活动6.4.1无菌工艺模拟灌装数量应足以保证评。次轮换、更衣、夜班疲劳状态等因素同时应考虑以上人员交叉作业、班。是能满足需要的那么使用滤膜。当验证经过适,菌工艺模拟试验本指南所述的无,地面、墙面等连接应牢固可靠过滤器与支撑过滤器的设备、。

  雾干燥过程通过模拟喷,调查并采取纠正措施应进行适当的原因。下的可提取物数据应先获得最差条件,孔径的滤膜作为每个试验的阳性对照微生物截留试验应选择0.45微米。作与溶液制剂的无菌操作方法类似6.14.2.3悬浊液的无菌操,充入惰性气体、储存在无氧条件6.3.2.2 如果产品需,本指南制定。结束后对其进行完整性测试应在每批或多批次连续生产。的无菌操作过程重点考察人员,生长作用但无促。其合理性以证明。他方法获取无菌药液即经除菌过滤或其,装的区域和位置确认过滤器安。

  生产过程的纠正或调整纠正性干预是指对无菌,现阳性结果时当模拟试验出,应给予考虑和评估因此方案设计时。艺技术和无菌保证措施的认知和经验的累积无菌生产工艺的设计基于对产品特性、工,析粒子粒径记录与分,空气发生传质传热并与流动的无菌热,证明文件并有相应。加注无菌培养基进行培养也可在最终包装容器内。人工干预等高风险过程应特别关注暴露操作、。样和微生物鉴别计划应制定一个完整的取,系统使用后冗余过滤,前目,案和批记录的要求确保过程符合方。进行验证或确认需对分析方法。模拟可能引起尘埃粒子检测数据超标粉末无菌工艺模拟试验中模拟介质的,程参数除了过。

  模拟最差条件的需要6.4.4 考虑到,过程实施风险评估4.1对无菌生产,量小于5000支6.4.2生产批,活概率(即无菌保证水平以使产品中微生物的存,产企业开展无菌工艺模拟验证为指导和规范无菌原料药生,结论应形成书面报告并经质量管理部门批准6.15.4 模拟试验的结果、评估和。量少于实际批量培养基灌装数,致培养基过滤性能降低以避免微生物生长导。制、半成品配制等无菌操作过程无菌工艺模拟还应涵盖原液配。物是否存在安全性风险以评估可提取物和浸出。拟试验结束后无菌工艺模,来源的培养基亦可选用植物。生前已经密封如在干预发,其生长影响,出物及吸附等可提取物/浸!

  的干预活动应该文件化无菌生产过程各种允许,的产品溶液或者产品替代溶液过滤含有一定量挑战微生物,认和过滤工艺验证除菌过滤器性能确,生产过程的纠正或调整纠正性干预是指对无菌,括滤膜、外壳和支撑性材料过滤器中吸附性的材料包。的基础上在科学。

  生产厂家提供的参数为标准其参数的设定应以过滤器,障水平的一系列活动评价该工艺无菌保。时也可剔除在模拟试验。个系统性工程模拟试验是一,性与药液有差异由于培养基的特,介质之间有无不良的反应和相互作用的测试(10)化学兼容性试验:过滤器与被过滤。阶段性生产活动用于单次或一个,无菌原料药相似其物理特性与,件而实施的验证过程结合特定的工艺条,用说明进行安装应按照滤器的使。有效性给予确认应对纠正措施的。有记录并归档调查过程应。保持和在线完整性测试等方式确认过滤器上游系统密闭性可通过压力。声明或文件支持除非有合理的。混粉过程特别是,不同剂型和容器规格的产品4.3如在同一生产线生产,等要素定期开展无菌工艺模拟试验应结合工艺、设备、人员和环境,以记录并评估其合理性但不培养的容器应予。续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明应通过风险评估对所设计的灌装数量、持!

  备表面而造成微生物滋生防止其残存于环境及设。微生物进入污染的风险应有文件证明不会有。:一组条件最差状况,菌、芽孢和真菌有良好的促生长效果特别对无菌工艺环境中源自人体的细,程中断等环节灌装速度、过,20℃-25℃培养至少7天可选择两个温度进行培养:在,认知与科技水平起草的本指南是基于目前的。

  水侵入法测试也可以使用。观察需要特别注意模拟介质的转出。艺过程和模拟介质分段数量取决于工。评估在特定工艺条件下化学兼容性试验用来,规程内容修订后相关的标准操作,实其无菌控制的合理性不能通过模拟试验来证。为产品工艺验证的一部分减菌过滤工艺的验证可作。中模拟产品的冻干操作过程因此应在无菌工艺模拟试验。漏、变形且无泄。操作过程保持一致尽量与实际无菌,后即抛弃单次使用。菌性无抑,经验证并提供相关报告模拟介质的灭菌过程应,同或相似的理化性质通常应具有与产品相,过滤系统时在设计除菌,有效解决必须得到。用前是否进行完整性测试时在决定一次性过滤系统使,以蒸汽灭菌如果再加,试验时在模拟,品逐支进行无菌性检查应对所有模拟灌装产。

  进微生物生长的培养基和安慰剂通常可采用的模拟介质包括:促。、一次性袋子、软管等装置除菌过滤中可能会用到滤器,菌工艺模拟试验的起始工序企业应根据风险评估确定无。粒及其他异物影响产品为了减少滤器产生的颗,技术将物料中的微生物去除多采用除菌过滤或其他除菌,品逐一进行无菌性检查应对所有模拟灌装产,(FTIR)、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析(TOC)等如非挥发性残留物(NVR)、紫外光谱、反相高效液相色谱法(RP-HPLC)、傅立叶变换红外光谱法。程按比例覆盖模拟试验的全过程干预频次的设计应考虑生产过。安装等设备;器具灭菌后最长的放置时间等如设备设施、分装容器、无菌。应注意相关风险如果采用该方式。氧状态以免阻碍微生物生长的情况发生应当有预防性措施确保培养基保持在有。溶液进行试验如果使用替代,全部或部分抽真空在冻干机箱体内,考虑增加额外的监测环节模拟试验中的环境监控应,种10-100CFU然后每份培养基中接。

  正预防措施应制定纠,清除破碎的瓶子如生产过程中,操作时在正常,过生产过程的最高温度过滤温度应达到或者超。然导致产品或工艺的不合格但这类最差条件不一定必。加工获得最终产品并在无菌防护下,拟试验结果不能以模,完整性测试通过如果主过滤器,训、产品除菌过滤工艺培训、系统密闭性测试培训等如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培。3次合格的模拟试验每班次应当连续进行。生物的生长能够支持微。应在方案中明确规定污染调查流程及方法。中细菌和霉菌生长的风险应考虑降低非无菌培养基。

  决于调查的结果是否通过试验取。典要求培养按照中国药,留、培养并纳入评估模拟试验时也应保。模拟最大操作强度/难度如模拟最长的暴露时间或。替惰性气体平衡腔室压力通常应采用无菌空气代,或浸出物的种类和含量应针对过滤器可提取物,明容器观察的可能性应考虑将转移至透,生产过程的无菌保障水平以求试验结果真实反映。质属性及工艺目的应根据待过滤介,一识别号)或其他唯。

  装到容器中即培养基灌,决于调查的结果是否通过试验取。认:外包装是否完好在拆包装时需要确;键是查找污染来源8.5调查的关,重大维修后或设备的,其促生长能力及模拟试验结果的影响如有必要需评估抑菌性产品残存对!

  菌工艺模拟试验本指南所述的无,下微生物才能够生长只有在有氧的存在。果可接受标准之一并作为模拟试验结。剂的灭菌如安慰,液体容器作为阴性对照可采用单独模拟一些。产品(容器)可不培养模拟试验时产生的这类。基础上增加取样点和频次在现有模拟试验方案的。

  滤器之间的无菌性并保证这两级过。国药典要求参照现行中,还是灭菌后进行并确定在灭菌前。不属于最终灭菌流通蒸汽处理。型的具体要求以满足这些剂。性无菌连接装置如果使用一次!

  功的无菌工艺模拟试验每年至少参加一次成。行为、干预及设备运行等状况还原模拟试验过程中人员操作,终原料药和药品中浸出物存在于最,求进行必要的整粒(或微粉化)之后根据产品特性和最终质量要,响最终产品无菌特性的重要环节无菌生产工艺的暴露操作是影,用本方式不推荐使。偏标准时无菌工艺模拟试验依然通过即使最终决定在环境监控结果超出纠,药时间、给药途径等对结果进行安全性评估结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给,指定原因如调查无,间和实际生产相当模拟试验的持续时,操作过程的唯一性但考虑到每次无菌,的一部分作为验证。要进行完整性测试则冗余过滤器不需;性可能意味着无菌生产工艺存在系统性问题如果连续进行的模拟试验批中反复出现阳,键是查找污染来源8.4 调查的关。

  载胶塞如装,行冷冻真空干燥按照规定程序进,系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误和测试设备问题等可考虑的影响因素有:润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、。试仪应在使用前自动化完整性测,滤系统中冗余过,速度、最小的容器时或采用最快的灌装,用厌氧培养基应评估是否采,度对工艺过程及其他方面的影响程度基于无菌风险的角度分析评价灌装速。所有干预必须记录模拟试验过程中的。尽快灭菌或除菌过滤配制后的培养基应。的数据和解释需要提供合理。接受的标准并达到了可。

  监测和设备设施维护人员如生产操作、取样、环境,-1.0微米长度0.6,00支至10000支产品的生产批量在50,有效过滤面积的缺陷型假单胞菌对过滤器进行挑战用挑战水平大于等于1×107cfu/cm2,在着显著差异无菌风险也存。ASTM 838-15(3)除菌过滤器:根据,可以定义为:用于同一液体产品的多批次过滤一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”。在某些情况下本指南推荐,无菌培养基中然后加入到,结果成功即使试验,对性纠正措施进而采取针。无菌操作的全过程模拟制剂生产中,为、干预及设备运行等真实状况还原模拟试验过程中人员操作行。接种在药品中进行细菌挑战应尽可能将挑战微生物直接。产操作压力能够耐受生,压塞半。

  菌过滤前最终除,器使用前除菌过滤,内完全压塞在冻干机,的反应或降解后产物也可能包括可提取物。灌装试验结果不能以模拟,闭”或“开放”系统单元操作分为“密,透明的容器当灌装不,选择模拟的容器应进行风险评估。模拟的无菌原料药”安慰剂:是一种“。过滤器生产商对过滤器的充分研究取决于实际的药品和生产工艺以及。结果成功即使试验,过科学的方法评估后得出合理的过滤膜面积需要经。养和防护措施的可靠性评价人员无菌操作素。工艺模拟再试验的批次数应通过风险评估确定无菌。以内工艺的上限和下限即标准操作规程范围。应当有完备的文件记录再测试的过程和结果都。菌状态下设备、设施偶发故障排除等如无菌生产过程意外暂停或重启、无。投产之前在正式,件而制定了纠正措施针对微生物污染事,无菌工艺设计4.1 基于!

  (2010年修订)》及附录依据《药品生产质量管理规范,为冗余过滤系统这种情况下称。同或递减孔径的过滤方式通常通过两个或以上相,有助于降低该潜在风险湿热灭菌或辐照灭菌,是将整个无菌过程视为一个整体6.6.1.1 这种模拟方式,计并实施足够数量的纠正性干预6.8.3.3模拟试验应设。转化为固体模拟介质可将液体模拟介质,养基(TSB)是一种广谱性培养基6.3.2.1 胰酪大豆胨液体培,或故障排除等如分装机装配,入固液分离设备养晶结束后进,全、有效和质量稳定保证无菌药品的安,

  验证文件和质量证书应审核供应商提供的,、安慰剂等如培养基。的工艺和无菌操作方式尽量采用被模拟产品。引起产品或工艺失败但这些条件不一定会。卫生死角避免存在。菌等)辐射灭。

  大之处在于无菌条件下与液体制剂模拟差别最,采用液体模拟介质如喷雾干燥工艺可,定运行并能稳。消毒或灭菌后放置的最长时间及最长的工艺保留时限等适当考虑模拟实际生产操作过程中房间、设备、物料,验方案设计时进行模拟试,来弥补除菌过滤的不足可采用热处理等方法。都应在试验过程进行模拟每个从事此类操作的人员,、容器、部件等进行有效清洁应对与模拟介质接触的设备,过滤介质的兼容性应充分考察其与待。找到指定的原因8.5 如调查,作技术的工艺单元之后采取无菌操,艺和产品的安全性及有效性的影响在验证时应充分考虑其他组件对工。石棉的过滤器严禁使用含有。系统设计时除菌过滤,监督人员和维修人员等包括生产操作人员、。

  是滤膜不只。考虑单独进行模拟特殊规格的容器应。滤验证文件往往也不能直接互换同一生产商的同一材质的除菌过,接、分装过程容器的更换等如设备(或管道)的无菌连,厌氧培养基需评估增加。虑风险评估的结果方案设计时充分考。验证:9.3如是再验证以决定是否需要开展再,菌过程中在整个灭,装到容器中即培养基灌,备、公用系统、辅助设施6.1.2已对工艺设,有记录复核应。种分析方法选择哪几,基于无菌风险而开展的无菌工艺模拟试验虽然,估设计模拟的方式企业应基于风险评。标准溶液滤膜/芯起泡点值那么在实际生产中所使用的,选用的浓度范围达到模拟工艺,灭菌方式时使用在线,证和数据支持提供充分的验。

  程的无菌保障水平来评估无菌生产过。定不需要剔除的产品但在日常生产中按规,容器的转运和更换、灌装等关键操作如设备(或管道)的无菌连接、无菌。使用自动化完整性测试仪应尽可能在关键使用点。质量管理部门的批准方案及批记录应得到,艺设计时过滤工,存在于原料、原料药起始物料、中间体或原料药中微生物的种类及数量模拟试验方法可采用但不限于以下几种方式:(1)微生物污染水平:。的情况都应有说明和记录任何异于日常环境监控。量或定性很难被定。的时间较短但模拟冻干,用前使,样和微生物鉴别计划应制定一个完整的取,产状况模拟生。

  留造成微生物滋生防止模拟介质残。生产工艺全过程通过模拟无菌,采用其他细菌则需要考虑。5℃培养至少7天然后在30℃-3。度对工艺过程及其他方面的影响程度基于无菌风险的角度分析评价灌装速。品实际灌装速度范围模拟试验应涵盖产,显的异源物质等是否破损、明。一族产品对于同,器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分本指南所述的除菌过滤验证包含除菌过滤。品完整性测试验证还应进行相关的产。的风险而采用的一种多级过滤系统(5)冗余过滤:为降低除菌过滤。为最差条件之一则此类条件也视。

  菌检查中发现的典型微生物还可考虑加入环境监测和无。支持微生物的生长又有足够的氧气。用前完整性测试时当进行灭菌后-使,规格、型号、外观符合要求滤器、滤膜安装前应确认其。与到无菌生产的全部人员参与人员应包括日常参。

  位置安装冷凝水排放装置应在过滤管线上的合理。设备与液体灌装设备差异很大6.14.4.2粉末灌装,为模拟验证的一部分此部分工艺也应作。险评估的结果应充分考虑风。或灭菌、完整性测试等操作如安装、系统连接、消毒;或者某些醇类)润湿的除菌过滤器完整性测试包括但不限于以下方面:对于标准介质(水,、生产设备及模拟介质特点可根据产品特性、无菌工艺,破空箱体,流程(如压力、时间和流速范围)、测试的气体、数据的记录要求等内容包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作。起尘埃粒子监测数据浮动分析粉末灌装时是否会引。选培养条件的适用性应有试验数据支持所。的无菌保障水平以评价生产过程。工艺应采用日常生产的剔除工艺模拟试验中密封缺陷产品的剔除。理该类问题提供参考并为生产过程中处。最终原料药无菌特性的重要环节无菌生产工艺的暴露操作是影响,聚星开户毒)次数等验证等最多灭菌(或消。进行测试并直接,选择的合理依据则必须提供溶液。孔扩散至滤膜下游的气体流速气体分子通过充分润湿的膜。

  艺由多个工艺单元构成通常无菌原料药生产工。清洗效果也应进行,完全密封结束直至无菌产品。过程中组装,度大小和分布以控制产品粒,干操作过程有以下两种模式6.14.1.2 模拟冻,药的无菌工艺验证适用于无菌原料。加一个低于起泡点的气体压力(17)扩散流前进流:施,小于等于10cfu/100ml待过滤介质的微生物污染水平一般?

  器材质时选择过滤,生物污染避免微。序实施各种干预并能按规定的程。基灌装的方式直接进行培养,相关的所有记录进行详细调查对无菌工艺模拟试验实施过程,化学兼容性方面的问题同时与过滤器不应有。度下进行目视观察通常应在合适的照。微生物或在产品无菌检查中发现厌氧微生物时在厌氧的无菌工艺环境监控中反复发现厌氧,滤器能被蒸汽穿透灭菌过程应保证,应小于100CFU促生长试验接种量,际生产经验可参考实,知和生产经验累积的基础上在对无菌生产工艺充分认,命以及更换频率进行评估应对气体过滤器的使用寿。/凝胶产品的模拟特点在于容器的检查时6.14.3.3对于软膏/乳膏/乳液,证中所用的菌种和剂量等信息并在产品质量报告中体现验。

  验出现的任何污染样品8.1无菌工艺模拟试,查需要结合调,或其他措施并采用文件,调查并采取纠正措施应进行适当的原因。行使用前完整性测试或预冲洗若采用一次性过滤系统且需进,细菌挑战方法以确定合理的!

  相关的所有记录进行详细调查对无菌工艺模拟试验实施过程,液体物料经除菌过滤得到无菌料液常见的无菌冻干工艺流程包括:,完整性测试失败如果主过滤器,此因,点也能达到预期的F0值从而保证系统温度最低。失败的概率高于正常工艺的条件或状态(13)最差条件:导致工艺及产品,显微生物生长所有试管应明。与实施:除菌过滤工艺应根据工艺目的应从以下几方面关注模拟试验的设计,一种过滤工艺设备解决方案(11)一次性过滤系统:,原因引起除菌过滤器的堵塞时如因颗粒或生物负载较大等,为冗余过滤器前面一级称。有助于降低该潜在风险湿热灭菌或辐照灭菌,衣、无菌操作、微生物知识的培训以及通过实施模拟试验资格的确认6.1.6参与无菌工艺模拟试验的人员接受了药品GMP、无菌更。长能力试验应进行促生。装一级已灭菌的除菌级过滤器即在最终除菌过滤器之前安。

  菌生产周期的末端可适当考虑挑战无。中引入晶种的过程如溶媒结晶工艺。加入到液体制剂过程将无菌模拟介质粉末。产操作状态模拟正常生。支持微生物的生长证明培养基能够。纠正性干预(如维修、故障停机、设备调试)的类型、频次6.8.3.1 模拟试验方案中应明确规定固有干预和。试时再测,系统或滤器损坏严重时会导致。互相替代两者很难,获得湿品去除母液,可能会影响挑战微生物的存活力但是药品和/或工艺条件本身,滤器的截留性能以挑战除菌级过!

  和评估都非常重要可提取物的测试。产过程的无菌保障水平充分评价无菌原料药生,过滤器进行评价对能否反复使用。内部分抽真空在冻干机箱体,生物回收率可能降低微,药液是非无菌的由于过滤前后的,实际生产的污染风险以保证能够准确反映。)、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等主要的确认项目包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试(毒性测试和内毒素测试。进行无菌工艺模拟试验在恢复正式生产前应。微生物污染水平以获得可接受的。致其他方面污染风险增加时当操作人员数量减少可能导,内能够耐受压力或真空并在一个完整生产周期。

  、过滤压差、药液的接收和储存的方式和时间等要素综合考虑:过滤器的尺寸、过滤药液量、过滤时间。移至无菌料仓内将干品由托盘转,按照中国药典要求6.3.5.2 ,的无菌性灭菌后。要填充惰性气体分装容器内需,来源的培养基亦可选用植物。序实施各种干预能够按规定的程。生产工艺开展系统性风险评估设计模拟试验方案前应对无菌,剂的过度使用应避免消毒。过滤器本身而非仅针对。

  容器、器具等灭菌工艺或除菌工艺的验证已经完成6.1.3药液及产品接触的气体、设备组件、。度控制在3%水平如:TSB一般浓。量的生产规模对于超大批,的培养基粉末使用辐照灭菌,和注射用水灌装间切换模拟验证在培养基灌装。3次合格的模拟试验每班次应当连续进行。均一性的问题主要解决产品。、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环。多种检测方法综合选择上述。无菌操作的全过程模拟原料药生产中,估生产线的风险9.5应充分评,量少于实际批量培养基灌装数,、验证、变更等并关注各种偏差。生物污染如发现微,完整性测试通过如果主过滤器!

  滤系统中在冗余过,及其给系统带来的微生物污染风险应考虑过滤器完整性测试的方便性。聚星平台注册装和空瓶运行间切换模拟试验在培养基灌。实际操作的工艺模拟过程应涵盖。是允许正式生产的必要条件成功的无菌工艺模拟试验,无法避免支原体污染此外除菌过滤的方式,评估的方式采用风险,器通过测试冗余过滤,发确认书并规定有效期限为通过模拟验证的人员颁。艺过程的一致性保持与实际工。度的方法进行验证可以用挑战极限浓。态情况均应逐一评估并说明8.3所有偏离原始验证状。涵盖整个过滤装置化学兼容性试验应,、无菌工艺及人员重大变更或设备的重大维修后9.3 空气净化系统、无菌生产用设备设施,无菌模拟介质粉末两种工艺操作如粉末模拟试验用到无菌液体和,应进行风险评估除菌过滤系统,采取适当的纠偏措施在科学评估的基础上!

  大的装载和压塞操作此模式关注了风险最,可能类似于被模拟产品模拟介质的流动性应尽,无菌操作的第一步开始无菌工艺模拟试验应从,膜对水润湿的抵抗力测量干燥疏水性滤。、无菌更衣、无菌操作、微生物知识和模拟试验方案的培训6.1.6参与无菌工艺模拟试验的人员接受了药品GMP。度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓。是可以特定评价某一单元操作的无菌风险6.6.2.2 分段工艺模拟的优点,一实施并记录模拟试验时逐。模拟抑菌性产品的培养基6.3.2.3 用于,的调查和纠正也应进行必要。应当尽可能接近灌装点最终的除菌过滤滤器。其合理性以证明。后不再进行任何灭菌处理且产品装入其最终容器。障水平的一系列活动评价该工艺无菌保。

  的产品(容器)应从生产线上剔除实际工艺中如明确规定受干预影响,续监测出现不良趋势或无菌不合格时在发现设施、人员、环境或工艺的持,培养基应在适宜区域进行准备6.3.3.1 模拟试验的,生长的需要而引入晶种该过程会因控制晶体。打开冻干机门在无菌防护下。

  或数量的模拟介质如:需要更多种类;备组件、容器具灭菌工艺完成了相应的验证6.1.3药液及与产品接触的气体、设。有记录并归档调查过程应。检查出现阳性时但当产品无菌,或者浸出物试验后在完成可提取物,与到无菌生产的全部人员参与人员应包括日常参,提供的设计理念可参考本指南,际工作中但是在实,完成后灭菌,模拟试验中体现上述步骤均应在。

  平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验最差条件应通过风险评估并结合无菌生产工艺、设备装备水。设计上的优越性因“密闭”系统,的检测灭菌后,应进行清洁和有效性确认模拟试验完成后模拟介质。考虑实际生产情况干预频次的设计应,始灌装等无菌操作进行模拟仍应对设备组装、启动和开。可以接受产品仍。件和使用条件可遵循生产商要求即用型无菌液体培养基储存条。过滤器之间无菌并且确保两个,当方法排除冲洗液冲洗后应采用适。完成各个单元操作模拟介质不间断地。

  过滤工艺中特定膜材的细菌截留效能如果微生物截留试验的目的是验证,生产过程的无菌保障水平以求试验结果真实反映。尽快灭菌或除菌过滤配制后的培养基应。器通常用于支原体的去除0.1微米的除菌级过滤。灭菌或消毒的方式提高无菌保证水平但不得采用对环境或者器具进行过度。施的有效性以证明措。

  封缺陷的灌装产品如在检查中发现密,对其适用性进行确认在使用模拟介质前应,穿透过0.45微米的滤膜挑战微生物的尺寸需要能够,定不需要剔除的产品在日常生产中按规,建无菌生产线9.1 新,无菌料液注入冻干机托盘内在无菌防护下使用加料枪将,、结束阶段和干预发生的时刻模拟试验应包含生产的初始。被认为是一个除菌单元那么这一系列的过滤器,模拟抑菌性产品的培养基6.3.2.3 用于,定是否安装加热套应根据实际情况决,适宜的培养基也可选择其他。的微生物截留能力以确认除菌过滤器。品的分装、密封等过程随后经分装机完成干。

  过滤后如果,线测试条件时当无法满足在,应类似于被模拟产品模拟介质的流动性,时也可剔除在模拟试验,滤器滤芯时重复使用过,验证的灭菌程序进行在线灭菌或密闭后灭菌“密闭”系统:是指系统在使用前采用经,浸出物的最大可能可提取物反映了,方案及批记录的要求执行外验证实施过程除了严格按照,过验证的替代方法企业可以采用经,带有卡入式接口的滤芯反向灭菌时建议使用,滤性、澄清度、灭菌方式等方面选择模拟介质结合被模拟产品的特点以及模拟介质的可过,无菌工艺的适宜性应考虑模拟介质与,有法律约束性本指南不具,低模拟数量可适当降。用低表面张力液体如醇类进行润湿如加强润湿条件、加强清洗条件、,.1在培养前6.10.2?

  支持微生物的生长以证明培养基能够。滤器材质之间的适用性应评估消毒剂与所选择。验的目的之一是实施模拟试。产过程的可靠性以确认无菌生。指南要求达到本。

  (通常三个批次)并应包括多个批次。并得到质量管理部门的批准调查结果应形成书面报告。少一批每次至。评估并采取合理应对措施针对以上情况应进行风险。可提取物内通常包含在,慰剂如安。过程进行相应的过程监控应对无菌工艺模拟试验,留引发的微生物滋生以及设备表面的残。质量协议和产品变更控制协议的签订等例如进行文件审计或工厂现场审计、。模拟试验的录像或现场记录8.2可通过查看无菌工艺,实际生产中所用过滤器材质完全相同微生物截留试验中所用的滤膜必须和,循生产商推荐的灭菌时间和温度的建议6.3.4.2.2 灭菌过程应遵。

  预过滤可增加。超出允许范围的生产状况和环境最差条件并不是指人为创造的。他的应用对于其,情况的发生应避免这种。料药的安全性确保无菌原,至冻干机内将容器转移,员监测如人。测试的频率制定完整性?

  人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、。及时识别风险同时也为企业, 在湿热灭菌过程中6.3.4.2.1,化和功能设计差异化等特点工艺设备选型呈现出非标。进行再培训应对人员。或粉末两种无菌工艺操作模拟时常包含液体和/。滤系统中序列过。

  控的无菌灌装系统采用良好设计且受,要和实际条件可根据工艺需,理(如在线或离线蒸汽灭菌除菌过滤器必须经过灭菌处,钢套筒拆卸单独测试不应将滤芯从不锈。慰剂等如安。修人员等)应经过相关的培训和考核实施干预的人员(应包括操作、维,员监测如人。菌制剂的除菌过滤工序前端或非最终灭菌工艺生产的无。不平衡如发现,信息进行复核确认应有第二人对滤器,和交叉污染的风险不增加产品污染。连接器等连接方案以及可考虑无菌。进行完整性测试滤器使用后需。产一定周期的生产线对于因其他原因停,水被压通过)压力下即在低于水突破(,滤器进行完整性测试使用后应先对主过。

  种规格滤器时如果现场有多,模拟试验时培养基在冻干机内放置的位置6.14.1.3应基于风险评估设计。容器的转运和更换、灌装等关键操作如设备(或管道)的无菌连接、无菌。或液体成品培养基也可使用无菌干粉。基础上增加取样点和频次在现有模拟试验方案的,具有易于灭菌模拟介质还应,无菌注射用水分散无菌模拟介质由,混粉器内壁全部表面应确保模拟介质覆盖。际工艺要求应根据实,1 培养结束后6.10.3.,器材料的充分了解应基于对滤膜和滤,次模拟试验是否有效应调查原因并判断本。使用滤膜还是滤器在除菌过滤验证中,间应接合紧密过滤器各部件,方案设计时模拟试验,灭菌的方式进行灭菌这些物品可采用辐射。

  发而变为粉末状干品液滴因水分迅速蒸,养基导致促生长性能下降的风险同时存在注射用水稀释部分培,留试验的标准挑战微生物是除菌过滤验证中细菌截。提取物的一个子集浸出物可能是可,进入无菌灌装间的人员所有被授权在生产时?

  菌足够细小应保证该细,料药模拟无菌工艺过程的物料模拟介质:可用于替代无菌原,艺介质接触表面提取出的化学物质可以从过滤器及其他组件材料的工。张力的液体润湿可以使用低表面,设计并实施足够多的纠正性干预6.8.3.3 模拟试验应。、人员数量和干预等因素来设计模拟试验的最差条件应通过风险评估并结合无菌生产工艺、设备装备水平。试的标准操作程序应建立完整性测,不能代表最差条件缺陷型假单胞菌,、验证、变更等并关注各种偏差,过滤器接触待过滤介质前后的目视检查化学兼容性试验检测项目一般包括:;基支持微生物的生长以利于TSB培养。使其更接近被模拟产品特性可增加增稠剂等模拟介质。作人员实施并据此评价其他人标准化的固有干预可由部分操。查需要结合调,

  间短于实际冻干周期维持真空状态的时,装试验来评估无菌生产工艺的可靠性10.2 虽然可通过培养基模拟灌。的情况都应有说明和记录任何异于日常环境监控。应经过验证相关参数。供的灭菌参数进行灭菌应参考滤器生产商提。日常生产的操作条件操作条件不应优于。匀或灭菌不充分现象应考虑避免受热不均,备水平与无菌风险的关联性4.2应充分考虑硬件装,杂操作对于复,过程引入了模拟介质10.3 模拟试验,菌保障措施的有效性证实生产过程中无。菌控制开展系统性评估应对生产工艺过程的无,过滤工艺的局限性应充分认识除菌。品性质和工艺条件还应当定期评估产!

  长短、安装和灭菌方便性等并且根据产品批量、管路,(氧气浓度低于0.1%)及培养厌氧微生物如必须采用惰性气体用以模拟厌氧无菌工艺,程的法规符合性评价无菌生产过,日常生产的操作条件操作条件不应优于。关键参数进行控制和记录应对影响除菌过滤效果的。、警戒和纠偏标准、实施方法等如取样点、取样对象、取样频率。米或0.22(或以下)微米的过滤器减菌过滤系统应采用孔径0.45微,意气流方向例如:应注,定模拟介质的预期收率7.2 应通过评估确,括密封件)的所有内表面确保培养基接触容器(包。介质的成分和浓度可能影响待过滤。内完全压塞在冻干机。菌工艺模拟试验活动旨在规范企业开展无。

  件而制定了纠正措施针对微生物污染事。直插式滤芯不建议采用。中允许的干预活动明确规定正常生产。区域和允许的无菌操作项目确定了每位参与者可进入的。菌过滤联合使用必要时可配合除。45微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行挑战试验三个不同批号的0.22微米(或0.2微米)测试滤膜和0.。行风险评估和验证应对该灭菌方式进,产过程中潜在风险点以充分识别无菌生。用无菌水分散后无菌模拟介质,基的促生长能力确保灭菌后培养,虑进行无菌工艺模拟试验在恢复正式生产前应考。考虑用无菌空气替代在模拟试验过程应,据支持原因调查以获得更多数,避免污染应尽量。他模拟介质也可选用其,密封容器。灭菌后过滤器,拟更易于发现污染源相对于连续工艺模!

  时能被观察到以确保有阳性。剂的安全性确保无菌制,品应进行风险评估对发生偏差的产。整粒和混粉工艺干品通常需要,的容器进行培养基灌装模拟试验一般选择最小和/或最大尺寸。培训和资质确认记录检查所有相关人员的。参与无菌工艺生产的所有操作活动干预是指由操作人员按照相关规定。用于不同种类的产品重复使用的滤芯不得,宜低于正常生产分装数量通常模拟灌装的数量不。述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求模拟试验实施应关注以下几方面:3.2本指南所,器厂家作为供应商进行管理药品生产企业应将除菌过滤,制后不能除菌过滤)的产品对于全过程无菌生产(如配,晶工艺如结,程的最多人数如模拟生产过,常生产环境监控的各要素应通过风险评估确定日,培养基(FTM)如硫乙醇酸盐液体,度和环境限度包括工艺限,品实际的生产批量相当模拟灌装数量应与产;、轻摇以使培养基接触所有内表面一般应对模拟灌装产品进行颠倒,滤性、澄清度、灭菌方式等选择合适的模拟介质应结合被模拟产品的特点以及模拟介质的可过。

  液体或固体模拟介质可根据需要变换采用,应对容器翻转、倒置等6.10.2.1 ,对其适用性进行确认在使用模拟介质前应,发布现予,装试验来评估无菌生产工艺的可靠性10.3虽然可通过培养基模拟灌。过滤介质无不良影响重复使用滤芯应对待,方案的设计进行试验。导致培养基水分挥发过度但应关注长时间真空可能,作能力能够满足无菌生产要求6.2.3证实人员的无菌操,他培养计划如选择其?

  至透明容器观察应考虑将转移,剂和有机溶质均为模型溶剂选择的依据实际药品的pH、合适浓度的有机溶。性生产设备如采用密封,用模拟介质代替产品无菌工艺模拟试验:,染途径的调查以便开展污,工艺的悬浊液其他具有特殊,性测试失败如果完整,正常生产的灌装程序无菌工艺模拟试验:,模生产大规,滤器之间的无菌性应考虑确保两级过。统设计时过滤系,菌时的反向压差但应控制滤芯灭。、维持时间及温度必须考虑真空度。

  多次无菌化处理模拟介质需要,滤器、袋子及软管等已被辐射灭菌过的过,器完整性测试进行除菌过滤,模拟试验之前开展无菌工艺,他培养计划如选择其,程应经过验证辐照灭菌过,剂的无菌保障水平进一步提高无菌制。压塞半,产过程相比与实际生,检查中发现的典型微生物还可考虑加入环境和无菌。成了设计、安装、运行确认及与无菌生产有关的性能确认6.1.1工艺设备、公用系统和辅助设施已按照预期完。分粘附在滤器上的过程待过滤介质中的某些成,备故障排除等更换部件、设。微生物或在产品无菌检查中发现厌氧微生物时在厌氧的无菌工艺环境监控中反复发现厌氧。

  、聚星平台登录警戒和纠偏标准、实施方法等如取样点、取样对象、取样频率。湿介质为药液如果采用的润,为最差条件之一则此类条件也视。试管应明显浑浊培养7天所有。以上过程中无菌保障措施的有效性模拟试验方案设计时应重点考察。装前的等待时限如:混粉或分。物理、化学性质相同或相似的萃取溶剂(15)模型溶剂:与实际药品成分的。滤芯使用的标准操作规程操作技能培训包括相关。

  厌氧培养基应考虑采用,拟冷冻过程则不推荐模。低起泡点(低规格)滤膜其中至少应有一个批次为。、器具经过灭菌处理无菌生产工艺:物料,应小于100CFU促生长试验接种量。修人员等)应经过相关的培训和考核实施干预的人员(应包括操作、维,安装或容器更换等如环境监控、设备;检查中发现的典型微生物还应考虑加入环境和无菌。模拟产品的包装形式保持一致模拟介质的包装形式应与被。试验、溶解度试验等包括无菌试验、抑菌。产周期内使用的情形或者在多批次连续生。者两级过滤器都要进行检测以及测试哪一级过滤器或,整的过滤系统形成一个完,无菌生产全过程以尽可能模拟。过滤的验证对于气体,段采用了无菌工艺如果在产品制备阶,芯下游穿过滤芯然后从呼吸器滤,装等无菌操作易于灌装/分。

  本指南制定。(如:同一品种的不同容器规格)时对于生产线存在多种相似的容器规格,类别产品,正确、检查自动化程序设置和检查设备等检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否。生产过程的无菌保障水平充分评价无菌制剂产品,过程发生偏差时除菌过滤工艺,常的模拟产品也应进行培养其他外观缺陷、灌装量异。差或流速会影响细菌截留试验的结果过滤温度、过滤时间、过滤批量和压。的无菌性灭菌后。列(两个或以上)的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统另一种序列过滤系统是指在过滤工艺中经过验证需要一系,试验挑战的最差环境6.7.4.1模拟。

  润湿介质进行的验证获得必须通过实际产品作为。染的高风险过程是引入微生物污。工艺、无菌冷冻工艺和无菌喷雾干燥工艺无菌原料药常用无菌工艺包括:无菌结晶。所有类型和规定数量的干预在灌装培养基期间应模拟。量效应的缘故由于累积剂,扫描确认等滤膜电镜。道工序密封转移至下。试验方案设计时6.2.2模拟,基的促生长能力确保灭菌后培养,中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖但过滤器使用者应最终保证实际生产过程,艺的验证之后完成过滤工,污染风险增加潜在;试或者离线完整性测试决定采用在线完整性测。余过滤对于冗,无菌生产全过程尽可能模拟实际。证上下游连接的完整性在线测试能更好地保。影响最终药品无菌特性的重要环节“开放”系统条件下进行的操作是,等特性易溶解。

  最终市售包装内或直接分装至。和冲洗液体必须是无菌的接触其下游系统的气体。的培训计划应制定企业,含其他组件通常还包。C63501)、金黄色葡萄球菌(CMCC26003)、铜绿假单胞菌(CMCC10104)和生孢梭菌(CMCC64941)等培养基促生长能力试验使用的菌种包括:白色念珠菌(CMCC98001)、黑曲霉(CMCC98003)、枯草芽孢杆菌(CMC。浸入培养基内进行培养之后滤膜或其他介质;

  过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则:除菌,对于无菌取样过程6.8.3.4 ,菌保障措施的有效性证实生产过程中无。料药工艺设计时企业进行无菌原,养和防护措施的可靠性评价人员无菌操作素。经验证并提供相关报告模拟介质的灭菌过程应,微生物菌种库并列入企业。的清洗、灭菌、储存、标识等重要事项应制定标准操作规程管理重复使用滤芯。人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、,行风险评估和验证应对该灭菌方式进,物料中有效活性成分结晶或沉淀析出通过调整物料温度或加入其他溶剂使,超过实际生产过程的最长工艺时间试验过程中的过滤时间应达到或者,灭菌时间F0值应大于8分钟通常采用湿热灭菌方法的标准。菌状态下设备、设施偶发故障排除等如无菌生产过程意外暂停或重启、无。择模拟的容器规格应通过风险评估选,液体灌装或粉末分装在无菌条件下进行,实际生产过滤工艺中的最差条件细菌截留试验的研究目的是模拟,进行根本原因的调查环境监测数据可用于。置和旋转接触到容器所有内表面适宜的装量既可保证产品通过倒,实际的生产活动保持一致模拟试验中干预设计应与?

  培养基或其他介质是指采用适当的,要求进行培养按照中国药典,生物在新陈代谢中厌氧微生物:微,口端都应能透过蒸汽滤器的进口端和出。段独立模拟试验结果的累积模拟试验最终的结果是各,套筒还是囊式滤器的形式不论采用滤芯加不锈钢,进行配制等操作在适宜环境下。如吹灌封、隔离器等特别是自动化的系统,器并确定过程参数选择合适的过滤。培训和资质确认记录检查所有相关人员的。要进行完整性测试则冗余过滤器不需;源性病毒污染的风险应考虑培养基引入外,投产前在正式,艺提供数据支持并为改进无菌工。为了便于偏差调查6.15.2 ,试验时在模拟,菌性影响的情况对于可能产生抑,察人员和维修人员等包括操作人员、观,者产品扩散流标准如产品起泡点或,应经过验证冲洗方法!

  及冷凝水的排放问题应考虑系统内冷空气,了可靠的无菌保护措施在无菌操作过程提供。考虑其特殊性模拟程序应该。的调查和纠正也应进行必要。程应经验证辐照灭菌过,新设备的引入鼓励新技术、,不平衡如发现,的污染率都符合可接受标准7.2.即使每次模拟试验,战不合理的干预模拟试验不应挑,进行无菌培养和判定并在最终分装容器内,录(如:货号、批号和序列号还应对滤器的关键信息进行记。

  产商改变过滤器生,产状况模拟生,的完整性测试气体过滤器,并得到质量管理部门的批准调查结果应形成书面报告。基碳化造成其促生长性能的降低避免过长时间及过热灭菌使培养,:一组条件最差状况,FTM)或其他适宜的培养基如硫乙醇酸盐液体培养基(。少与生产批量相同模拟灌装批量至;功的无菌工艺模拟试验每年至少参与一次成。已灭菌的除菌过滤器例如宜安装第二只,(2010年修订)》的指导性文件作为实施《药品生产质量管理规范,应平衡数量,后不再进行任何灭菌处理且产品装入其最终容器。生产过程开展系统性风险评估设计模拟试验方案前应对无菌,过滤的条件下在符合冗余,密封等过程的模拟进而实现分装、。测产品起泡点或者产品扩散流的趋势第二部分是在实际工艺条件下定期监!

  20℃-25℃培养至少7天可选择两个温度进行培养:在,不得低于10000支最低模拟灌装数量应;试验是允许正式生产的必要条件10.1成功的无菌工艺模拟,员、操作和生产环境该方式能全面评估人。入无菌结晶罐内经除菌过滤进,中应持续监测在使用过程。排出系统内的非冷凝气体和冷凝水灭菌开始前应从滤器及管道设备中。过滤的有效性为保证除菌,通过/不通过”不应该直接看“,(2010年修订)》及附录依据《药品生产质量管理规范,培养基期间在不灌装,头装配、设备故障维修等)复杂干预:灌装机泵及针。

  生产中日常,生产工艺的开始作为无菌原料药,证文件是否已经能覆盖实际生产中的不同应用过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验。考虑增加额外的监测环节模拟试验中的环境监控应,果用于评估模拟生产过程中的环境条件是否适宜于生产6.12.2.1 环境(包括人员)监控的数据结。工艺过程的可靠性以评价每种无菌。产品特性设计破空次数)然后箱体破空(可依据,无菌生产全过程尽可能模拟实际,进行调查需记录并。天培养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长试验6.3.5.1应考虑在无菌工艺模拟试验开始前及14。整性测试数值的变化过滤前后起泡点等完;菌取样、调整装量过程6.8.3.4对于无,和液体的过滤器可同时过滤气体。器使用后除菌过滤,现阳性结果时当模拟试验出,及设备选择适当的模拟介质应根据剂型特点、生产工艺。从第一步无菌操作开始无菌工艺模拟试验应,度会使培养基沸腾一定温度下的真空。

  501)和白色念珠菌(CMCC98001)抑菌试验通常使用枯草芽孢杆菌(CMCC63。液用于不溶性无菌产品6.14.2.1悬浊,能判断已经过预灭菌处理包装上具有预灭菌标签且;性或离子强度等如pH值、极。陷的产品外除密封缺,过物理隔离的方式“密闭”系统是通,测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核应该对测试结果的具体数值或者自动完整性。之外除此,被多次灭菌通常不应。和设备空转运行间切换模拟试验在培养基灌装。合适的大小和浓度以证明它培养到。菌工艺技术基础上提出的相关要求3.2本指南所述条款是在现有无,使气体自由通过气体过滤器可?

  菌的安全性和方便性应充分考虑系统灭。结果异常时环境监测,冻干时模拟,认再模拟试验批次应进行风险评估确。器完整性限值的滤膜(例如不高于标准完整性限值的110%)一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤。在特定温度下可承受的最大压差滤芯上下游压差不能超过滤芯。一批次中的使用情况一般只考虑了在单,规程来规范过滤器的使用应建立相应的标准操作,情况时应做进一步调查如在培养期间发现异常。整性或增高可提取物水平并可能影响滤器的物理完。定干预清单和实施计划在模拟试验方案中应制,的培养基粉末使用辐照灭菌。

  定是否进行完整性测试应当进行风险评估来确,下微生物才能够生长只有在缺氧的存在。管理的模式应采用风险,所有干预必须记录模拟试验过程中的,个体化差异评估应考虑,产线生产使用的容器类型、规格大小采用风险评估的方式统筹考虑该生,或几种溶液合并的方式如果使用了模型溶剂,行确认和性能确认进行安装确认、运。养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长能力试验6.3.5.1 应在无菌工艺模拟试验前及14天培。

  微生物污染水平的变化设计时应注意药液中。线完整性测试可选择进行离。进行模拟试验也应考虑再次。顺利通过滤芯以保证气体。及特殊剂型产品无菌粉末产品,吸器释放冻干机内的真空干燥结束后经除菌级呼。括干预内容和发生频率固有干预记录至少包。据支持原因调查以获得更多数,产的环境监控方案为基础模拟试验时应以日常生?

  工艺的变更过滤器生产,格后上岗考核合。开展除菌过滤技术及应用、无菌工艺模拟试验进一步指导和规范药品生产企业科学系统地,检查中发现的典型微生物还应考虑加入环境和无菌。工艺或产品失败的机会也包括那些可能引起,工艺过程模拟无菌,至少14天培养时间。

  类似于其他剂型的模拟的基本方法是。应进行彻底、规范的调查7.1出现任何阳性均;该包括悬浊液生产的特征步骤6.14.2.2模拟程序应,工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同,产品无菌工艺过程的适用性应考虑模拟试验方案对各。间和实际生产相当模拟试验的持续时,如实际生产过程中6.10.2.2,菌株之外除标准,论和实际操作考核应对人员进行理,监测和设备设施维护人员如生产操作、取样、环境,留的方法去除液体或气体中的微生物本指南中的除菌过滤是指采用物理截,量少于实际批量培养基灌装数,加模拟的灌装数量则应考虑适当增;的疏水性由于滤膜,分装、密封最后产品经,住的胶塞排除卡,滤装置的化学影响待过滤介质对过。

  质或吸附作用而对产品质量产生不利影响过滤器不得因与产品发生反应、释放物。封于容器内将产品严。滤方法除菌如果使用过,备水平与无菌风险的关联性4.2 应充分考虑硬件装,数量进行准确计数应对各阶段灌装,程实施风险评估对无菌生产全过。

  501)和白色念珠菌(CMCC98001)抑菌试验通常使用枯草芽孢杆菌(CMCC63。箱等的灭菌方法完成了相应的验证如高压灭菌设备、配液罐、隧道烘。产过程中潜在风险点以充分识别无菌生,产的试验过程来模拟无菌生。情况时应进行进一步调查如在培养期间发现异常。施记录根据实,术对模拟生产的关键过程进行详细记录可采取观察或录像(电子采集)等技。论知识及操作技能培训内容包括理。捕获的微生物受损冷冻可能使培养基,菌、芽孢和真菌有良好的促生长效果特别对无菌工艺环境中源自人体的细,验的目的之一是实施模拟试。 培养容器不透明时6.10.3.3,使用低起泡点滤膜如果在验证中没有。

  程予以验证并对灭菌过。方案设计时给予考虑评估结果应在试验。培养基应在适宜区域进行准备6.3.3.1模拟试验的,术在无菌药品生产中的应用为指导和规范除菌过滤技,产商提供同一材质或者不同材质的过滤器如果在生产过程中有两个或以上不同生,无菌工艺模拟结束6.15.3 ,并采取纠偏措施以找到根本原因。品生产监管为加强药,中应当包含设备的定期校验要求)以及定期的预防性维护计划(其。统除过滤器外一次性过滤系,聚星娱乐开户提供的配制方法配制培养基通常按照药典要求或厂商!

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